다케다, 아이클루시그(성분명 포나티닙) 임상 시험 프로그램 데이터 발표… 만성기 CML 치료관행 변화 주도 역량 입증 기대

ASCO, EHA 연례 학술대회서 OPTIC 제2상 임상시험 중간 분석 결과 구두 발표
아이클루시그의 반응 기반 용량 요법 뒷받침 연구 결과로 불응성/불내성 만성기 CML 환자의 유익성/위해성 프로필 최적화 기대
ASCO, EHA서 CML 및 Ph+ ALL 환자 대상의 PACE 제2상 임상시험에 대한 독립심사위원회의 심사 데이터도 포스터 발표

2020-06-01 13:07 출처: Takeda Pharmaceutical Company Limited

케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(뉴스와이어) 2020년 06월 01일 -- 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited, 이하 다케다)(도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소:TAK)이 온라인으로 진행될 ‘제56차 미국 임상암학회 연례 학술대회(American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting)’와 ‘제25차 유럽혈액학회 연례 학술대회(European Hematology Association (EHA) Annual Meeting)’ 구두 세션에서 OPTIC(Optimizing Ponatinib Treatment In CML) 제2상 임상시험의 중간분석 데이터를 발표할 예정이라고 29일 발표했다.

OPTIC 시험은 현재 진행 중인 무작위 오픈 라벨 연구로 만성기 만성 골수성 백혈병(CP-CML) 환자 가운데 이전의 티로신 키나아제 억제제(TKI) 치료에 불응성 또는 불내성을 보인 환자에서 아이클루시그(ICLUSIG®)(성분명 포나티닙)의 효능과 안전성을 평가하기 위해 아이클루시그의 3가지 개회용량(45mg, 30mg, 15mg)에 대한 반응 기반 용량 요법을 전향적으로 평가하고 있다.

약 21개월의 추적관찰 기간 중앙값을 토대로 한 OPTIC 중간 분석 데이터는 CP-CML 환자에서 일일 개회 용량 45mg으로 아이클루시그의 최적 유익성/위해성 프로필이 달성되며 ≤1% BCR-ABL1 도달 시 용량을 15mg으로 감량할 수 있음을 보여줬다. 이 용량 요법으로 야기된 동맥폐쇄증상(AOE) 발생 비율은 5.3%였다. OPTIC 시험 책임 연구자인 호르헤 코르테스(Jorge Cortes) 오거스타대학교 조지아 암센터(Georgia Cancer Center at Augusta University) 박사(MD)는 “이들 데이터는 이전의 TKI 치료에서 불응성 또는 불내성을 보인 만성기 CML 환자에서 유익성과 위해성을 최적화하기 위한 아이클루시그 치료법에 대한 이해를 새롭게 한다”며 “45mg으로 투약을 개시한 후 15mg으로 용량을 줄이는 요법이 이를 달성했으며 안전성 프로필도 관리 가능한 수준으로 유지됐다”고 설명했다. 그는 “이전의 여러 TKI 치료에 불응한 이들 환자 집단에서 3가지 개회용량 모두가 임상적 유익성을 나타낸 것을 주목할 만하다”며 “대다수는 직전의 TKI에 대해 혈액학적 완전반응보다 더 나은 반응을 보이지 않았다”고 덧붙였다.

다케다는 미국 식품의약국(FDA)와 해당 데이터를 논의할 계획이다. 추후 OPTIC 시험에 대한 최종 1차 분석을 수행해 제출할 방침이다.

크리스토퍼 아렌트(Christopher Arendt) 다케다 종양 치료 사업부 총괄은 “아이클루시그는 2012년 FDA 승인을 획득한 이후 적격 CML 환자에 대한 효과적인 치료법으로 자리 잡았다”며 “이들 데이터는 3세대 BCR-ABL1 표적 억제제인 아이클루시그의 안전성 프로필에 추가적인 맥락을 제공한다”고 말했다. 그는 “그동안 동맥폐쇄 우려로 아이클루시그 치료가 제한돼 왔다고 본다”며 “이번 데이터가 동맥폐쇄 증상 위험을 줄이는 추가적 지침을 제공할 수 있을 것”이라고 기대했다. 아렌트 총괄은 “OPTIC 시험 결과는 대단히 고무적”이라며 “신약승인신청(New Drug Application)에 대한 보충 자료의 일부로 미국 FDA에 시험 데이터를 가능한 조속히 제출할 방침”이라고 덧붙였다.

OPTIC 중간분석(IA): 포나티닙(PON)의 3가지 개회 용량에 대한 용량 범위 연구(Interim Analysis (IA) of OPTIC: A Dose Ranging Study of Three Starting Doses of Ponatinib (PON))

호르헤 코르테스 박사가 발표할 주요 결과는 다음과 같다.

· 약 21개월의 추적관찰 기간 중앙값을 토대로 한 중간 분석(마감일 2019년 7월)에 의하면 OPTIC 시험에서 환자 77%(n/N=216/282)가 1차 평가지표에 대한 평가를 받았다.
· OPTIC IA 결과 환자 대다수가 포나티닙의 3가지 개회용량 모두에서 임상적 유익성을 보였다. 환자 대다수(>60%)가 직전의 치료에서 혈액학적 완전반응(CHR) 또는 그 이하의 반응을 보였다.
· 12개월 시점에서 ≤1% BCR-ABL1IS의 최대 비율은 개회용량 일 45mg 코호트(38.7%)에서 달성됐다. 반응은 일 15mg으로 용량을 감량했을 때도 유지됐다.
· 더 높은 용량의 코호트에서 반응을 위해 프로토콜에 정해진 용량을 감량했을 때 45mg 코호트 환자의 75%와 30mg 코호트 환자의 88%가 최대 2년까지 ≤1% BCR-ABL1IS의 반응을 유지했다.
· 안전성 데이터는 다음과 같다.
- OPTIC IA 마감일(2019년 7월)을 기준으로 전체 환자(N=282) 중 치료로 인해 나타난 모든 등급의 가장 흔한 부작용(환자의 10% 이상에서 발생)은 혈소판 감소증(39.4%), 호중구 감소증(25.2%), 고혈압(24.1%), 빈혈 (17.4%), 두통(17.0%), 리파아제 증가(16.0%), 관절통(14.2%), 변비(12.4%), 혈소판 수 감소(10.6%), ALT 증가(10.3%)였다.
- AOE 발생률에서 용량 의존적 추세가 관찰됐다.
사전에 판정된 AOE(개회용량 일 45mg, 30mg, 15mg 코호트)는 8.5%(n/N = 8/94), 4.3%(n/N = 4/94), 2.1%(n/N = 2/94)로 보고됐다.
독립 전문가가 전향적으로 판정한 AOE(개회용량 일 45mg, 30mg, 15mg 코호트)는 5.3%(n/N = 5/94), 4.3%(n/N = 4/94), 1.1% (n/N = 1/94)였다.
- IA에서 AOE 관련 사망은 보고되지 않았다.

OPTIC 시험 설계

· OPTIC 임상2상은 이전의 TKI 치료에 불응성 또는 불내성을 보인 CP-CML 환자를 대상으로 3가지 개회용량 범위에 대해 아이클루시그의 반응 기반 용량 요법을 전향적으로 평가하기 위해 설계됐다.
· 1차 평가지표는 12개월 시점에 ≤1% BCR-ABL1를 달성하는 것이다.
· 이 시험에는 전 세계에서 283명의 환자가 등록됐으며 각 환자에게 일일 개회 용량 45-mg, 30-mg, 15mg이 무작위 할당됐다. 반응 시 연구 프로토콜별로 용량 감량이 이뤄졌다.

ASCO와 EHA에서 OPTIC 데이터 외에도 PACE(Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) 임상2상 시험에서 AOE에 대한 독립적인 후향적 심사 데이터를 게재한 포스터가 공유될 예정이다.

OPTIC 시험 개요

OPTIC(Optimizing Ponatinib Treatment In CML)은 무작위 용량 범위 임상시험으로 불응성 만성기 만성 골수성 백혈병(CP-CML) 환자나 횟수에 관계없이 TKI 치료를 받은 후 T3151 돌연변이 존재 이력이 기록된 환자를 대상으로 아이클루시그의 3가지 개회용량(15mg, 30mg, 45mg)를 평가하고자 설계됐다. 연구 프로토콜별로 반응 시 감량이 이뤄졌다. 이 시험은 이들 환자에 대한 아이클루시그(성분명 포나티닙)의 최적 사용 정보를 제공할 것으로 기대된다. 전 세계 임상 연구 센터에 환자 약 283명이 등록됐다. 이 시험의 1차 평가 지표는 12개월 시점에 BCR-ABL1 ≤1%를 달성하는 것이다.
 
PCAE 시험 개요

PACE (Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) 시험은 다사티닙 또는 닐로티닙에 불응성 또는 불내성을 보이거나 T3151 변이가 있는 CML 및 필라델피아 염색체 양성 급성림프모구백혈병(Ph+ ALL) 환자에서 아이클루시그의 효능과 안전성을 평가한다. 환자 449명이 45mg/일의 개회용량으로 포나티닙 치료를 받았다. 환자의 약 93%는 이전에 2회 이상의 TKI 치료를 받은 경험이 있으며 전체 환자의 56%는 3회 이상의 TKI 치료를 받았다. PACE 시험에서 전체 만성기 CML 환자군의 55%가 치료 12개월께 주요 세포유전학적 반응(MCyR)을 보였다. 이는 CP-CML 환자에 대한 PACE 시험의 1차 평가지표였다. 또한 T315I+ CP-CML 환자의 70%가 MCyR에 도달했다. PACE 시험 참가자 모집은 2011년 10월 종료됐다.

CML/Ph+ ALL 개요

희귀 악성 종양인 만성 골수성 백혈병(CML)은 백혈병의 4가지 주요 유형 중 하나로 적혈구, 혈소판 및 대다수 유형의 백혈구 세포를 형성하는 초기 미성숙 단계의 골수 세포에 유전적 돌연변이가 생겨 발생한다. 이후 비정상 유전자가 형성돼 손상된 세포를 CML 세포로 변이시킨다. CML은 일반적으로 서서히 진행하나 치료가 어려운 공격형 급성 백혈병으로 악화될 수 있다.

필라델피아 염색체 양성 급성림프모구백혈병(Ph+ ALL)은 ALL에서 드물게 나타나는 유형으로 미국 성인 ALL 환자의 약 25%가 해당된다. Ph+ ALL은 필라델피아 염색체로 불리는 비정상 유전자가 존재하는 것이 특징이다. 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 환자의 경우 염색체 9번과 22번의 일부가 서로 전위돼 비정상적인 염색체가 만들어진다. 이로 인해 염색체 9번은 더 길어지고 22번은 짧아져 BCR-ABL1이 생성되며 이는 Ph+ ALL과 연관된다.

아이클루시그(ICLUSIG®)(포나티닙) 정제 개요

아이클루시그는 만성 골수성 백혈병(CML)과 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구 백혈병(Ph+ ALL)에서 발현되는 비정상적 타이로신 키나아제인 BCR-ABL1을 주 표적으로 하는 키나아제 억제제(TKI)이다. 아이클루시그는 BCR-ABL1과 그 돌연변이 활동을 억제하기 위해 만들어진 컴퓨터 및 구조 기반 약품 디자인 플랫폼을 이용해서 개발된 항암 약품이다. 아이클루시그는 원형 BCR-ABL1과 가장 높은 내성을 나타내는 T315I를 포함한 BCR-ABL1 치료에 내성을 보이는 돌연변이 인자를 표적으로 삼는다. 아이클루시그는 BCR-ABL1의 T315I 게이트키퍼 돌연변이에 대해 효과를 보이는 유일한 기승인 TKI이다. 해당 돌연변이는 다른 모든 기승인 TKI에 대한 내성과 관련되는 것으로 알려져 있다. 아이클루시그는 2016년 11월 FDA로부터 완전 승인을 획득했다. 아이클루시그는 가속기 CP 또는 급성기 CML 또는 Ph양성 ALL 성인 환자로 다른 TKI 치료제의 적응증에 해당되지 않는 환자와 T3151 양성 CML(만성기, 가속기, 급성기) 또는 T3151 양성 Ph양성 ALL 성인 환자 치료제로 적응증을 승인받았다. 아이클루시그는 CP-CML로 새롭게 진단을 받은 환자들의 치료에는 지시 및 권장되지 않는다.

중요 안전 정보(미국)

경고: 동맥폐색, 정맥혈전색전증, 심부전, 간 독성

전체 돌출 경고문은 처방 정보 전문에서 확인할 수 있다.

· ‘아이클루시그’(포나티닙)로 치료받은 환자의 최소 35%에서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 50세 이하 환자를 포함하여 심혈관 질환 위험 요인이 있거나 없는 환자들이 이러한 증상을 경험했다. 동맥 폐쇄가 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 즉시 중단 또는 중지해야 한다. 효능과 위험성의 경중을 고려하여 ‘아이클루시그’의 재투여를 결정해야 한다.

· ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 6%에서 정맥 혈전색전증이 발생했다. 혈전색전증의 증거를 추적 관찰해야 한다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’의 용량을 조정하거나 투여 중단을 고려해야 한다.

· ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 9%에서 사망을 포함한 심부전이 발생했다. 심장 기능을 추적 관찰해야 한다. 심부전이 새로 나타나거나 악화되면 ‘아이클루시그’의 사용을 중지 또는 중단해야 한다.

· ‘아이클루시그’로 치료받은 환자에서 간독성, 간부전, 사망이 발생했다. 간 기능을 추적 관찰해야 한다. 간독성이 의심되면 ‘아이클루시그’ 투여를 중단해야 한다.

경고 및 주의 사항

동맥 폐쇄: 임상1상과 임상2상 중 환자의 35%에서 돌출경고문에 기재된 동맥폐쇄사례(APE)가 발생했다. 2상 임상시험에서는 ‘아이클루시그’를 투여받은 환자의 33%가 심혈관(21%), 말초혈관(12%), 또는 뇌혈관(9%) 동맥폐쇄 증상을 경험했으며, 일부 환자는 1가지 유형 이상의 동맥폐쇄 증상을 경험했다. 이 약물로 치료받은 환자에서는 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치료 시작 후 2주 이내에 치명적이고 생명을 위협하는 증상이 발생했다. 또 ‘아이클루시그’는 재발성 또는 다소성(multi-site) 동맥 폐쇄를 유발할 수 있다. 이러한 환자들은 혈관 재형성술을 받아야 했다. AOE 최초 발생까지 기간의 중앙값은 193~526일이었다. 관찰된 가장 흔한 위험 요인은 고혈압, 고지혈증 및 심장질환 병력이었다. 동맥 폐쇄 증상은 나이가 높아질수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨 또는 고지혈증의 병력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다. 동맥 폐쇄 증상이 발생할 것으로 의심되는 환자에게는 ‘아이클루시그’ 투여를 중단 또는 중지해야 한다.

정맥 혈전색전증: 환자의 6%에서 심부정맥혈전증, 폐색전증, 표재성 혈전정맥염, 시력 상실이 수반된 망막 정맥 혈전증을 포함한 정맥 혈전색전증이 발생했다. 발생률은 5%(CP-CML), 4%(AP-CML), 10%(BP-CML), 9%(Ph양성 ALL)로 나타났다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’ 용량을 조정하던가 투여를 중단해야 한다.

심부전: 임상2상 시험 중 환자의 6%에서 치명적 또는 중증 심부전이나 좌심실 기능 부전이 발생했다. 가장 흔하게 발생한 심부전 증상(각 3%)은 울혈성 심부전과 박출계수 감소였다. 심부전 징후 또는 증상이 나타나는지를 추적 관찰하고, ‘아이클루시그’의 투여를 중지하는 등 임상적 지시에 따라 치료해야 한다. 중증 심부전이 발생하면 이 약의 중단을 고려해야 한다.

간독성: 환자의 29%(11%는 3등급 또는 4등급)에서 간독성 증상이 관찰됐다. 모든 질환 코호트에서 중증 간독성이 발생했다. BP-CML 또는 Ph 양성 ALL 환자 3명이 사망했다. 이 중 1명은 아이클루시그 투여 개시 후 1주일 안에 전격성 간염으로, 2명은 급성 간부전으로 사망했다. 가장 흔한 간독성 유형은 아스파르테이트 아미노 전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노 전이효소(ALT)(AST 또는 ALT가 상승한 발생률은 54%[모든 등급], 8%[3 또는 4등급, 최종 추적 조사 시까지 바뀌지 않음]), 빌리루빈 및 알칼린 포스파타제의 상승이었다. 간 독성 증상 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3개월이었다. 간 기능 검사를 약물 투여 시작 시점과 이후 최소 매월 또는 임상적 지시에 따라 실시해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’ 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.

고혈압: 환자의 68%에서 투여 후 수축기 또는 이완기 혈압 상승이 발생했다. 이 중 12%는 고혈압 위기를 포함한 중증이었다. 환자들은 착란, 두통, 흉통 또는 숨 가쁨과 관련된 고혈압에 대한 응급 임상적 조치가 필요할 수 있다. 베이스라인 혈압이 140/90 mmHg 이하였던 환자 중 80%에서 투여 후 고혈압(1기 44%, 2기 37%)이 발생했다. 시작 시점에 1기 고혈압이 있었던 환자 132명 중 67%에서 2기 고혈압이 발생했다. ‘아이클루시그’를 사용하는 동안 혈압 상승을 추적 관찰하여 관리하고, 고혈압을 치료하여 혈압을 정상화시켜야 한다. 고혈압이 의약으로 조절되지 않으면, 이 약의 사용을 중지, 감량 또는 중단해야 한다. 고혈압이 유의하게 악화되고 불안정하거나 치료 내성 고혈압이 발생할 경우, 투여를 중지하고 신장 동맥 협착 평가를 고려해야 한다.

췌장염: 환자의 7%에서 췌장염이 보고됐다. (6%는 중증 또는 3/4등급) 췌장염 중 상당수는 아이클루시그 투여를 일시 중지 또는 용량을 감량한 후 2주 이내에 해소됐다. 투여 후 치료를 새로 시작해야 할 정도의 리파아제 상승의 발생률은 42%(16%는 3등급 이상)이었다. 환자의 6%(26/449)는 췌장염으로 인해 치료를 중단 또는 중지해야 했다. 췌장염이 발생하기 시작한 시기의 중앙값은 14일이었다. 췌장염이 발생한 환자 31명 중 23명은 투여를 중지하거나 감량한 후 2주일 이내에 해소됐다. 처음 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 혈청 리파아제를 확인해야 한다. 췌장염이나 알코올 남용의 과거력이 있는 환자는 추가적인 혈청 리파아제 추적 관찰을 고려해야 한다. 약물 투여의 중지 또는 감량이 필요할 수 있다. 복부 증상과 함께 리파아제가 상승하면 ‘아이클루시그’ 치료를 중지하고 환자의 췌장염 여부를 평가해야 한다. 증상이 완전히 해소되고 리파아제 수치가 1.5xULN이하가 될 때까지 ‘아이클루시그’의 재투여를 고려해서는 안 된다.

새로 진단된 만성기 CML 환자에서 독성 증가: 새로 진단된 만성기 CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 ‘아이클루시그’ 45mg 단일 제제를 1차 치료제로 1일 1회 투여한 결과, 이마티닙(Imatinib) 400mg 단일 제제의 1일 1회 투여 보다 중증 약물 이상 반응의 위험성이 2배 증가됐다. 치료제에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 임상시험은 안전성 때문에 2013년 10월에 중단됐다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군 대비 동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 최소한 2배 빈번하게 발생했다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군에 비해 골수 억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. ‘아이클루시그’는 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 대한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.

신경병증: 전체적으로 20%의 환자가 말초신경병증 사례를 경험했다. (2%는 3/4등급) 가장 흔하게 나타난 말초신경병증은 감각 이상(5%), 말초신경병증(4%), 감각 저하(3%), 미각 이상(2%), 근육 쇠약(2%), 감각 과민(1%)이었다. 뇌신경병증은 환자의 2%에서 발생했다(3/4등급은 1% 미만). 신경병증이 발생한 환자 중 26%(23/90)는 치료 첫 달에 이 질환이 발생했다. 환자는 감각 저하, 지각과민, 감각 이상, 불편감, 작열감, 신경병성 통증 또는 쇠약과 같은 신경병증의 증상이 나타나는지를 추적 관찰해야 한다. 신경병증이 의심되면, ‘아이클루시그’의 사용을 중지하고 평가할 것을 고려해야 한다.

안구 독성: ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 실명이나 시야를 흐리게 한 중증 안구 독성이 발생했다. ‘아이클루시그’를 투여한 환자의 2%에서 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 및 망막 출혈을 포함한 망막 독성이 발생했다. 환자의 14%에서 결막 자극, 각막 미란 또는 각막찰과상, 안구 건조증, 결막염, 결막 출혈, 충혈 및 부종 또는 눈 통증이 발생했다. 시야가 흐려진 환자는 6%이었다. 그 밖에 나타난 안과 독성은 백내장, 눈 주위 부종, 안검염, 녹내장, 눈꺼풀 부종, 안구충혈, 홍채염, 홍채 모양체염 및 궤양성 각막염 등이다. 치료 시작 시점과 치료하는 동안 주기적으로 종합 안과 검사를 실시해야 한다.

출혈: 28%의 환자에서 출혈이 발생했다. (6%에서 사망을 포함한 중대한 출혈이 발생했다.) 중증 출혈의 발생률은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다. 각 1%(각 4/449)씩 발생한 위장관 출혈과 경막하혈종이 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 중증 출혈이었다. 전체가 아닌 대부분의 출혈은 4등급의 혈소판 감소증이 있는 환자에서 발생했다. 심각하거나 중증의 출혈이 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 중지하고 평가해야 한다.

체액 저류: 31%의 환자에서 체액 저류가 발생했다. 가장 흔한 사례는 말초부종(17%), 흉막삼출(8%), 심장막 삼출(4%) 및 말초 부기(3%)였다. 환자의 4%에서 중증 사례가 발생했다. 뇌부종 중 1건은 치명적이었다. 중대한 사례에는 흉막 삼출(2%), 심장막 삼출(1%), 말초 부종(1% 이하)이 포함돼 있다. 환자의 체액 저류 여부를 추적 관찰하고 임상적 지시에 따라 관리해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’의 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.

심장 부정맥: 환자의 19%(7%는 3등급 이상)에서 부정맥이 발생했다. 전체 부정맥 중 심실성 부정맥이 3%였으며 이 중 1건은 3등급 이상이었다. 환자의 1%에서 심박조율기 삽입을 요하는 증상성 서맥부정맥이 발생했다. 심방세동은 가장 흔한 부정맥이었으며(7%), 그중 약 절반이 3 또는 4등급이었다. 다른 3등급 또는 4등급 부정맥 사례로는 실신(2%), 빈맥 및 서맥(각 0.4%), 심전도 QT 연장, 심방 조동, 상심실성 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐 정지, 의식 상실 및 동기능부전(각각 0.2%)이 포함돼 있다. 이러한 증상으로 인해 환자 27명은 입원했다. 환자에게서 심박 수가 느리거나(실신, 어지러움) 빠른(흉통, 심계항진 또는 어지러움) 징후 및 증상이 나타나면 ‘아이클루시그’의 투여를 중지하고 평가를 실시해야 한다.

골수 억제: 투여 환자의 59%에서 골수 억제가 보고됐다(50%는 3 또는 4등급). 이러한 증상의 발생률은 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높게 나타났다. 중증 골수 억제(3 또는 4등급)가 치료 초기에 관찰되었고, 최초 발생 시기 중앙값은 1개월(범위: 1개월 미만-40개월)이었다. 처음 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 전체 혈구 검사를 실시하고, 권고에 따라 용량을 조절해야 한다.

종양 용해 증후군: ‘아이클루시그’로 치료받은 2명(<1%, AP-CML과 BP-CML 환자 중 각 1명)의 환자에서 중증 종양 용해 증후군이 발생했다. 환자의 7%에서는 고요산혈증이 발생했다. 진행성 질환(AP-CML, BP-CML 또는 Ph+ ALL)이 있는 환자에서는 종양 용해 증후군이 발생할 가능성이 있으므로, ‘아이클루시그’의 투여를 시작하기 전에 반드시 적절한 수분공급을 하고 높은 요산 수치를 치료해야 한다.

가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS): ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS) 증상이 나타난 것으로 보고됐다. RPLS는 신경질환으로 발작, 두통, 각성도 저하, 정신기능 변화, 실명, 기타 시각 및 신경장애와 같은 징후 및 증상이 나타날 수 있다. 고혈압이 가끔 나타나며, 뇌의 자기공명영상(MRI)을 바탕으로 진단이 내려진다. 만일 RPLS로 진단되면 ‘아이클루시그’ 사용을 중지하고, 증상이 회복되고 치료를 지속하는 것이 RPLS의 위험성보다 더 유익하다고 판단되는 경우에만 치료를 재개해야 한다.

상처 치유 저해 및 위장관 천공: 아이클루시그를 투여받은 환자에게 상처 치유 저해가 발생했다. 수술 전 최소 1주 이상 아이클루시그 투여를 일시 중단한다. 중대 수술 후 최소 2주 이상, 적절한 상처 치유가 이뤄질 때까지 약을 중단한다. 상처 치유 합병증 해소 후 아이클루시그 재개의 안전성은 확립되지 않았다. 아이클루시그를 투여받는 환자에서 위장관 천공 또는 누공이 발생했다. 위장관 천공이 생긴 환자에게는 투약을 영구 중단한다.

배태아 독성: ‘아이클루시그’의 작용기전과 동물연구 결과에 비춰볼 때, 이 약을 임신한 여성에게 투여할 경우 태아에 유해할 수 있다. 동물 생식 연구에서 새끼를 밴 쥐를 대상으로 기관형성기 동안 포나티닙을 경구 투여한 결과, 사람 권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발육에 부정적인 영향을 미쳤다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위험성에 대해 조언해야 한다. 가임 여성의 경우 ‘아이클루시그’를 투여하는 동안과 마지막 투약 후 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 권유해야 한다.

이상 반응

가장 흔한 이상 반응: 전체적으로 가장 흔하게 나타난 비 혈액 관련 이상 반응(≥20%)은 복통, 발진, 변비, 두통, 피부 건조증, 피로, 고혈압, 발열, 관절통, 메스꺼움, 설사, 리파아제 증가, 구토, 근육통, 사지 통증 등이다. 혈액 관련 이상 반응은 혈소판 감소, 빈혈, 호중구 감소증, 림프구 감소증, 백혈구 감소증 등이었다.

이상 반응이 의심되면 다케다(1-844-T-1POINT/1-844-817-6468)또는 FDA(1-800-FDA-1088, www.fda.gov/medwatch)로 연락한다.

약물 상호작용

강력한 CYP3A 효소 억제제: ‘아이클루시그’와의 병용을 피할 수 없는 경우, 동시 사용을 피하던가 ‘아이클루시그’의 용량을 줄여야 한다.

강력한 CYP3A 유도제: 동시 사용을 피해야 한다.

특정 인구 집단의 약물 사용

가임기 여성 및 남성: 임산부에게 ‘아이클루시그’를 투여하면 태아에게 해로울 수 있다. 가임 여성은 ‘아이클루시그’를 투여하는 기간과 마지막 투약 후 3주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 포나티닙은 여성의 수태 능력을 손상할 수 있으며 그에 대한 영향이 가역적인지는 알려지지 않았다. ‘아이클루시그’ 투여 전에 가임기 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.
 
모유 수유: 산모는 ‘아이클루시그’ 투여 기간과 마지막 투약 후 6일 동안 수유하지 않도록 조언해야 한다.

돌출 경고문의 중요 안정성 정보를 비롯해 아이클루시그에 대한 더 많은 정보는 아래를 참조하거나 웹사이트(www.ICLUSIG.com)에서 찾아볼 수 있다. 처방 정보는 아래 링크에서 확인할 수 있다. https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf. 현재 진행되고 있는 연구에 대한 자세한 내용은 웹사이트(www.clinicaltrials.gov)에서 확인할 수 있다.

다케다의 종양 치료 부문에 대한 헌신

회사의 연구 개발 임무는 환자들의 삶을 향상시키기 위한 과학, 획기적 혁신 및 열정에 대한 헌신적 노력을 통해 전 세계 암 환자들에게 새로운 의약품을 제공하는 데 있다. 회사의 혈액 질환 치료제, 견실한 파이프라인, 고형 종양 의약품은 모두 환자들이 필요로 하는 혁신적이고 경쟁력 있는 치료제를 계속 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com) 참조.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 희귀질환, 중추신경계 및 위장병학의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여 국가에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

중요 통보사항

이 통보와 관련하여 ‘보도자료’는 이 문서 및 기타 구두 발표자료, 문답 세션, 이 보도자료와 관련하여 다케다제약(‘다케다’)이 언급하거나 배포한 서면 또는 구두 자료 등을 모두 포함한다. 이 보도자료(구두 브리핑, 브리핑과 관련하여 행한 문답 등을 포함)는 유가증권의 매입, 인수, 청약, 교환, 판매, 처분을 위한 제안, 권유, 호객행위와는 무관하며 어떠한 법적 관할권 하에서도 투표나 승인을 요청하는 행위와도 무관하다. 이 보도자료를 통해 어떠한 주식이나 증권도 일반 투자자들에게 제공되지 않는다. 1933년 제정 미국 증권법(이후 수정법도 포함) 규정에 따라 등록(또는 면제되는 경우도 포함) 목적으로 하는 경우를 제외하고는 미국 내에서 어떠한 증권 제안도 하지 않는다. 이 보도자료는 수취자가 정보의 목적으로만 사용한다는 조건 하에 제공(수취자에게 제공될 수 있는 다른 정보와 함께)되는 것이다(따라서 어떠한 투자, 취득, 처분 등 거래 평가 목적으로 사용되지 않는다는 조건으로). 이 제약 조건을 준수하지 않을 경우 이는 관련 증권법 위반이 된다. 다케다가 직간접적으로 지분을 소유한 기업들은 별도의 법인으로 간주된다. 이 보도자료에서 ‘다케다’는 다케다 본사뿐만 아니라 그 자회사들을 지칭할 때도 편의상 사용되는 경우가 있다. 이와 마찬가지로 ‘우리’라는 표현 또한 자회사들이나 다케다의 파트너 회사들을 지칭할 때 사용될 수 있다. 이러한 표현은 특정 회사를(들을) 지칭할 때 다른 적절한 표현이 없을 경우 사용될 수 있다.

미래예측진술

이 보도자료와 이와 관련하여 추가로 배포되는 자료는 다케다의 미래 비즈니스 상황과 미래 위상, 추정, 예측, 목표, 플랜 등을 포함한 경영실적 등에 대한 미래예측진술과 믿음, 의견 등이 들어가 있을 수 있다. 미래예측진술은 “목표”, “계획”, “믿는다”, “희망한다”, “계속 그럴 것으로 추정된다”, “기대한다”, “목표한다”, “의도한다”, “보장한다”, “그럴 것이다”, “그럴 수도 있다”, “그래야 한다”, “그럴 것으로 예상된다”, “그럴 수도 있다”, “예측한다”, “추정한다”, “현 상황을 근거로 예상한다” 등이나 이와 유사한 표현 또는 부정적인 표현을 종종 포함하고 있으며 이에 대한 제한은 없다. 이 문서에 포함되어 있는 모든 미래예측진술은 현재 다케다가 입수한 정보에 근거한 가정과 믿음에 근거한 것이다. 그러한 미래예측진술은 다케다 또는 다케다의 경영진이 미래 실적에 대해 일체의 보증을 하는 것이 아니며 알려져 있거나 알려져 있지 않은 리스크나 불확실성 등 요인을 담고 있으며, 그러한 예로는 모든 것을 담을 수는 없지만 일본, 미국, 전 세계에서의 일반적 경제 상황, 경쟁 압력과 관련 변화 상황, 법률과 규제의 변화, 제품개발 프로그램의 성공 또는 실패, 규제 당국의 결정 및 그 결정 시기, 환율의 변화, 기존 제품 및 개발 중인 제품의 안전성과 효능에 대한 클레임 및 문제 제기, 피인수 회사와의 합병 후 조직 통합 문제 등이 있으며 이들 요인은 다케다의 실적이나 성과, 실제 재무적 위상을 미래예측진술에서 언급된 미래 실적과 크게 다르게 만들 수 있다. 다케다의 실적이나 성과, 재무적 위상에 영향을 미칠 수 있는 여기서 언급된 요인들과 그 밖의 요인들에 대해 보다 자세한 정보를 알고 싶으면 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출된 20-F 양식상의 등록계출서에 들어 있는 ‘3항. 핵심정보—D. 리스크 요인’을 참조하도록 한다. 이 자료는 다케다의 웹사이트(https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings)나 SEC 웹사이트(www.sec.gov)에서 입수할 수 있다. 미래의 실적, 성과, 다케다의 재무 위상 등은 미래예측진술에 표현되거나 내포된 것과 크게 다를 수 있다. 따라서 이 보도자료를 받는 사람은 미래예측진술에 대해 지나치게 의존해서는 안 된다. 법률 또는 증권거래규칙이 요구하지 않는 한, 다케다는 이 보도자료에 포함된 미래예측진술이나 추후 발표할 수 있는 다른 미래예측진술에 대해 업데이트할 일체의 의무를 지지 않는다. 과거 실적은 미래 결과를 나타내는 지표가 아니며 이 보도자료에서의 다케다의 결과는 다케다의 미래의 결과를 나타내는 것이 아닐 수 있으며, 미래 결과의 예상, 추정 또는 예측이 아니다.

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